Überwachung der chemischen Reaktion: Tools für eine automatisierte Prozessüberwachung und -steuerung

Der Endpunkt einer chemischen Reaktion ist ein für Sicherheit, Produktqualität und Anlageneffizienz kritischer Prozessparameter. Bei einer Reaktion, die über ihren Endpunkt hinaus weiterläuft, besteht das Risiko, dass sich instabile oder reaktive Nebenprodukte bilden. Zudem kommt es zu unnötigem Energieverbrauch und einer Verringerung der Anlageneffizienz. Eine Reaktion, die zu früh stoppt, birgt das Risiko, dass es zu einer geringeren Produktausbeute kommt, sodass mehr Chargen erforderlich sind, um die gewünschte Jahresproduktion zu erreichen. Aus diesem Grund muss der Reaktionsendpunkt genau gesteuert werden. Doch selbst bei einer gut charakterisierten Reaktion gibt es von Charge zu Charge geringfügige Unterschiede im Endpunkt, da die Reaktion durch die Qualität der Ausgangsstoffe, Schwankungen im Umgebungsdruck und in der Umgebungstemperatur sowie durch die Qualität des Katalysators beeinflusst werden kann. Doch trotz der dynamischen Bedingungen, die Einfluss auf jede Chargenreaktion haben, werden die meisten Reaktionsendpunkte nicht in Echtzeit gemessen. Stattdessen wird der Endpunkt meist anhand von zeitbasierten Protokollen, Massenbilanzmodellen oder Offline-Messungen ermittelt. Diese herkömmlichen Ansätze liefern erst verspätet Entscheidungsgrundlagen, nachdem die chemische Reaktion bereits abgeschlossen ist. Prozessanalysentechnik (Process Analytical Technology, PAT) Diese Instrumente stellen eine Alternative zu herkömmlichen Ansätzen dar, da sie Echtzeit-Informationen liefern, sich in Automatisierungsplattformen integrieren lassen und rund um die Uhr automatische Messungen ermöglichen.

Ein 2025 von Esmonde-White und Uerpmann veröffentlichter Artikel zu PAT untersucht die Geschichte der Analyse in der Chemieindustrie. Die prozessanalytische Chemie (Process Analytical Chemistry, PAC) wurde in den 1980er Jahren mit dem Einsatz von Prozess-Infrarot (IR), Prozess-Nahinfrarot (NIR) und At-Line-Gaschromatographie (GC) eingeführt. Bis 2011 wurden PAC-Tools auf mikroanalytische Systeme, Probenentnahmesysteme, Massenspektrometrie (MS), Durchflussinjektionsanalyse, Prozess-Raman-Spektroskopie und Prozesschemometrie ausgeweitet. PAC-Konzepte wurden von der Pharmaindustrie 2004 unter der Bezeichnung Prozessanalysentechnik (PAT) als Rahmenwerk angenommen, um die Innovation in der pharmazeutischen Herstellung zu fördern.

PAT-Lösungen zielen darauf ab, bio- und chemische Prozesse zu verstehen, um die Qualität in allen Stufen der Produktherstellung zu kontrollieren und Quality by Design (QbD) zu erreichen. Ein wichtiges Ziel der PAT-Implementierung besteht darin, die Echtzeit-Freigabe von Produkten zu fördern und dadurch Zykluszeiten und Produktionskosten zu senken. Das Rahmenwerk zielt darauf ab, die Fertigung auf einen risikobasierten Ansatz umzustellen, bei dem „Qualität in ein Produkt integriert werden sollte, und zwar auf der Grundlage eines umfassenden Verständnisses des Produkts und des Prozesses, mit dem es entwickelt und hergestellt wird, sowie der Kenntnis der mit der Herstellung des Produkts verbundenen Risiken und der besten Möglichkeiten, diese Risiken zu mindern“. Die pharmazeutische Industrie hat das PAT-Konzept übernommen, das den Bereich der Inline-Analyse durch Quality by Design (QbD) und Konzepte der Industrie 4.0 vorangebracht hat, die nachweislich die Time-to-Market verkürzen und die Robustheit der Fertigung verbessern. Fortschritte bei PAT- und QbD-Verfahren können der chemischen Industrie zugutekommen, insbesondere da die Branche Inline-Analysen neu bewertet, stärker auf automatisierte Strategien zur Anlagensteuerung setzt und darauf abzielt, die Anlageneffizienz zu maximieren.

Man muss sich PAT als einen Werkzeugkasten vorstellen, da es keine einzelne Messgröße gibt, die den Anforderungen jedes einzelnen Prozessschritts gerecht wird. Eine Vielzahl von Analysatoren und Sensoren bilden die Werkzeuge der PAT und können im Labor, at-line oder inline montiert werden. Insbesondere für den Inline-Einsatz umfassen die Analysen physikalische und chemische Prozessparameter. Physikalische Parameter wie Durchfluss, Füllstand, Druck und Temperatur liefern die notwendigen Informationen zum physischen Betrieb des Prozesses. Farbe, pH, Leitfähigkeit, Trübung, Dichte und Viskosität liefern nicht spezifische Informationen zur Chemie der Schüttgutprobe. Analysatoren ergänzen die physikalischen und nicht spezifischen chemischen Messungen. Inline-Chromatographie, Schwingungsspektroskopie oder optische Analysatoren ermöglichen eine spezifische chemische Identifizierung, aus der sich physikalische oder chemische Eigenschaften ableiten lassen. Die Schwingungsspektroskopie umfasst Nahinfrarot- (NIR), Infrarot- (IR) und Raman-Spektroskopie. Diese Verfahren können die chemische Zusammensetzung und molekulare Struktur der Probe messen. Sie sind in der Regel zerstörungsfrei und können in einer Vielzahl von Labor- oder Prozessumgebungen montiert werden. Die Vielfalt der PAT-Tools ermöglicht einen „zweckgerechten“ Ansatz bei der Prozessmessung für die meisten chemischen Reaktionen und nachgelagerten Verarbeitungsschritte, der Folgendes umfasst:

• Physikalische Parameter, die Auskunft über den Prozesszustand geben, sind u. a. Durchfluss, Füllstand, Druck und Temperatur
• Nicht spezifische chemische Parameter wie Dichte, Viskosität, pH und Leitfähigkeit, die Informationen zu den chemischen Eigenschaften des Schüttguts liefern
• Spezifische chemische Informationen zu zahlreichen Komponenten dank spektroskopischen Analysatoren wie Raman, Infrarot (IR) oder Absorptionsspektroskopie

Wenn der Fortschritt der Reaktion in der Hauptsache durch manuelle Proben und Offline-Laboranalysen überwacht wird, dann läuft der Prozess weiter, während die Teams auf die Ergebnisse warten, oder Bediener verlängern die Charge zur Sicherheit, was zu längeren Chargenzyklen, geringerer Ausnutzung und mehr Variabilität führt.

Was „Reaktionssteuerung“ im Betrieb typischerweise bedeutet:

• Endpunkterkennung: Im richtigen Moment stoppen/abkühlen, um vorzeitige Stopps, Überbearbeitung oder eine unkontrollierte Reaktion zu verhindern
• Trenderstellung des Reaktionsfortschritts: Verlauf der Umwandlung während der Charge verfolgen
• Abweichungserkennung: Abweichungen von erwartetem Verhalten frühzeitig genug erkennen, um Korrekturen vornehmen zu können

Echtzeit-Messungen liefern präzisere Informationen zum Fortschritt der Reaktion und ermöglichen es dem Benutzer, den Prozess dynamisch zu steuern oder Prozessabweichungen zu korrigieren. Aus diesen Gründen werden in der Chemieindustrie Inline-Messungen zur Überwachung und Steuerung des Reaktionsendpunkts bevorzugt. Zwei Beispiele für Coriolis-Durchflussmessgeräte und Spektroskopie verdeutlichen die Bandbreite, die unterschiedlichen Genauigkeitsgrade und die Vielseitigkeit von Inline-PAT-Instrumenten zur Überwachung des Reaktionsendpunkts.

Die Strömung einer Flüssigkeit durch eine Rohrleitung hängt von ihren Fließeigenschaften wie Viskosität, Dichte, Oberflächenspannung und Schmierfähigkeit ab. Coriolis-Durchflussmessgeräte werden häufig zur Messung des Massedurchflusses in newtonschen Flüssigkeiten wie Benzin, Alkohol, Saft oder flüssigen Chemikalien sowie in nicht newtonschen Flüssigkeiten wie Ketchup oder Joghurt eingesetzt. Das Messprinzip eines Coriolis-Durchflussmessgeräts basiert auf der Drehbewegung der Flüssigkeit in einem Messrohr, wobei sich die daraus entstehende Resonanz des Rohrs je nach den Eigenschaften der Flüssigkeit verändert. Änderungen der Resonanzfrequenz weisen auf Veränderungen in der Dichte hin, und Änderungen der Energie, die zur Aufrechterhaltung der Rohrschwingung benötigt wird, deuten auf Änderungen der Viskosität hin. Während einer chemischen Reaktion ändern sich die Dichte und/oder Viskosität der Flüssigkeit im Verhältnis zum Startpunkt der Reaktion. Am Reaktionsendpunkt erreichen die Dichte und/oder Viskosität einen Ruhezustand, der ein Hinweis darauf sein kann, dass die Reaktion ins Stocken geraten oder abgeschlossen ist.

Die Fließeigenschaften wie Viskosität oder Dichte können ein unspezifischer Hinweis darauf sein, dass die chemische Reaktion ins Stocken geraten oder abgeschlossen ist. Die Messung über die Zeit liefert einen schnellen Überblick darüber, wie sich die Eigenschaften der Reaktionsflüssigkeit entwickeln. Unerwartete und schnelle Veränderungen der Eigenschaften von Flüssigkeiten in großen Mengen können ein Echtzeit-Hinweis auf eine Prozessabweichung sein, während die Reaktion noch in Gang ist. Statische Werte können auf das Ende der Reaktion oder auf eine ins Stocken geratene Reaktion hinweisen. Abbildung 1 zeigt ein Beispiel für einen Biodiesel-Umesterungsprozess, bei dem die Online-Überwachung mit einem Coriolis-Durchflussmessgerät den Reaktionsendpunkt nach nur 15 Minuten identifiziert hat. Im Vergleich dazu beginnen die in der Literatur angegebene Zeiten für die Offline-Endpunktbestimmung typischerweise bei 30 Minuten, wobei die Reaktionszeiten häufig beträchtlich länger sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Inline-Dichtemessung dazu beitragen könnte, die Reaktionszeiten zu verkürzen und schnellere Prozessentscheidungen zu ermöglichen.

Die Viskosität kann ergänzende Einblicke liefern, wenn Veränderungen im Materialverhalten qualitätsrelevant sind. Die Auslegung der Viskositätswerte hängt jedoch stark von der Rheologie der Flüssigkeit und der Vergleichbarkeit mit Laborwerten ab. Die Inline-Viskosität wird bei nicht newtonschen Flüssigkeiten oft zur Trenderstellung und Beurteilung der Wiederholbarkeit verwendet, da Messprobleme bestehen, die eine "Laboräquivalenz" ausschließen.

Was chemische Chargen anbelangt, so lässt sich eine kontinuierliche Dichte- oder Viskositätsmessung am einfachsten mit einem Coriolis-Massedurchflussmessgerät erreichen, das im Schlupfstrom montiert ist. Schlupfströme oder Rezirkulationsströme werden in der chemischen Industrie üblicherweise als komfortable und sichere Möglichkeit eingesetzt, Proben für die Laboranalyse zu sammeln, ohne den Reaktor zu öffnen.

Die Raman-Spektroskopie misst den chemischen Fingerabdruck einer Probe und kann in einer chemischen Reaktion gleichzeitig Reaktionspartner und Produkte messen.

Die Raman-Spektroskopie ist zu drei wesentlichen industriellen Zwecken nützlich: qualitative Analyse (Identifizierung), Quantifizierung (wie viel) und Überwachung und Steuerung von Änderungen. Wenn sie zu qualitativen Zwecken eingesetzt wird, kann die Molekülspektroskopie die chemische Zusammensetzung und Molekülstruktur eines Materials identifizieren. Der Einsatz der Molekülspektroskopie zum Zweck der Identifizierung ist weit verbreitet und dient zur Messung der Zusammensetzung von Feststoffen, Flüssigkeiten oder gasförmigen Stoffen mit folgenden Zielen:

• Verständnis der zahlreichen Aspekte eines komplexen Materials
• Verständnis der molekularen Struktur von Polymeren wie die Cis- oder Trans-Isomerie
• Identifizierung von Verunreinigungen in einer Mischung

Wird sie zur Quantifizierung eingesetzt, kann die Molekülspektroskopie die Konzentration einzelner oder mehrerer Komponenten oder des Verhältnisses dieser Komponenten liefern. Die Quantifizierungsfähigkeiten können genutzt werden, um die Veränderung eines Prozesses zu überwachen, was insbesondere dann nützlich ist, wenn bestimmt werden muss, wann ein Prozessschritt zu beenden ist oder wann weitere Stoffe zu einem langfristig laufenden Prozess hinzuzufügen sind. Die Quantifizierung mittels Molekülspektroskopie kann für Feststoffe, Flüssigkeiten und Gase verwendet werden. Einige Beispiele für die Quantifizierung oder Änderungsüberwachung mittels Molekülspektroskopie sind u. a.:

• Messung der zugeführten Stoffe und Nebenprodukte
• Überwachung der relativen Menge an Ausgangs- und Endmaterial in einer chemischen Reaktion. Abbildung 2 zeigt ein Beispiel aus der Industrie, wo eine Raman-basierte Endpunktermittlung zu einer Einsparung von mehr als 2 Stunden Reaktionszeit im Vergleich zur Offline-HPLC geführt hat.

Und schließlich können Quantifizierung und Änderungsüberwachung zu Prozesssteuerungsanwendungen führen. Einige Beispiele für Prozesssteuerungsanwendungen sind u. a.:

• Integration der multivariaten Analyse, um mehrere Komponenten in einer Mischung zu verstehen und zu überwachen
• Automatisierte Zeitplanung zum Hinzufügen neuer Materialien
• Stoppen eines Verarbeitungsschritts auf der Grundlage der Menge oder der Qualität des gebildeten Produkts

Die Raman-Spektroskopie kann direkt in einem Reaktor, einem Schlupfstrom, einer At-Line-Leitwarte oder einem Labor installiert werden. Im Vergleich zu anderen Spektroskopieanalysatoren bietet die Raman-Spektroskopie zahlreiche einzigartige Vorteile, so z. B. die Fähigkeit, in wässrigen Medien ohne eine definierte Pfadlänge zu messen, eine relative Unempfindlichkeit gegenüber der Partikelgröße und die Kompatibilität mit Feststoffen, Flüssigkeiten, Gasen oder trüben Medien.

Die Auswahl eines PAT-Tools für Reaktionsmessungen ist ein mehrstufiger Beurteilungsprozess, der in einem Labor beginnt. Die analytische Entwicklung ist ein wichtiger Teil der Entwicklung eines neuen chemischen Prozesses und erfolgt zusammen mit der Prozessentwicklung. Diese beiden Entwicklungsaktivitäten sind iterativ, und es ist ein multidisziplinäres Team aus Prozessingenieuren, Chemikern und Analysechemikern daran beteiligt. Der erste Schritt zur Auswahl einer PAT besteht darin, die Anwendungsanforderungen und die benötigte Spezifität und Genauigkeit zu verstehen. Ein Beispiel für eine Anwendungsanforderung in der Überwachung von chemischen Reaktionen ist die Kenntnis, ob die Reaktion ins Stocken geraten ist und eine zusätzliche Zugabe des Katalysators oder Reaktionsmittels erforderlich ist – wobei das Reaktionsmittel auf 0,3 % genau gemessen werden muss. Ein weiteres Beispiel für eine Anwendungsanforderung ist die Kenntnis, ob die Charge innerhalb von drei Minuten vom Produktionslauf der "goldenen Charge" abweicht.

Der nächste Schritt besteht darin, zu beurteilen, welche möglichen PAT die Anwendungsanforderungen erfüllen könnten. Die Beurteilung der möglichen PAT-Tools erfolgt in verschiedenen Maßstäben. Die Erstprüfung erfolgt im Labor im kleinen Maßstab unter strikt geregelten Umgebungsbedingungen, wobei die Analysen der möglichen PAT-Kandidaten mit Referenzmessungen, wie z. B. Titration, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) oder GC, verglichen werden, um festzustellen, ob das Signal mit dem Reaktionsfortschritt, Prozessstörungen oder Änderungen der Umgebungsbedingungen korreliert.

Analysen, die im Labormaßstab vielversprechend aussehen, werden zum Scale-up in einen Pilottest überführt und anschließend zur Prüfung auf den Anlagenmaßstab übertragen. Ist jeder dieser Schritte erfolgreich, dann wird die PAT in die Fertigungsanlage integriert. Dieses Lab-to-Process-Entwicklungsparadigma wird für alle PAT verwendet, da die Kenntnis, wie ein PAT-Signal kritischen Prozessparametern entspricht, und ob sich die PAT vom Labor auf den Fertigungsmaßstab übertragen lässt, entscheidend ist. Der erforderliche Aufwand zur Entwicklung, Kalibrierung und Wartung der PAT sind weitere bei der Auswahl einer PAT zu berücksichtigende Punkte, die darüber Auskunft geben, ob die gewählte PAT in einem Betriebskontext geeignet ist.

Die folgenden Kästchen listen verschiedene wichtige Aspekte für die Auswahl von PAT auf. Eine PAT-Strategie kann eine oder mehrere Analysen in einem einzelnen Betriebsschritt umfassen, um sowohl eine schnelle Trendanalyse der Gesamtchemie für schnelle Messungen als auch einen hochspezifischen Fingerabdruck kritischer chemischer Komponenten zu erhalten. Dieser hybride Ansatz liefert eine umfangreiche multivariate Beschreibung des Prozesses und die meisten Vorteile. Mit einem hybriden PAT-Ansatz werden die Daten nicht nur in Echtzeit verwendet, um Konsistenz zwischen den einzelnen Chargen sicherzustellen und Prozesse, die außerhalb der Spezifikationen liegen, in Echtzeit zu korrigieren, sondern sie dienen auch zur Fehlerbehebung, wenn nach einer Reaktion eine Prozessabweichung beobachtet wurde.

1. FDA: PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance [fda.gov].
2. Spectroscopy Online: Process Analytical Technology (PAT) Model Lifecycle Management [spectrosco...online.com].
3. Esmonde-White, KA and Uerpmann, C; Process Analytical Technology and the Role of Raman Spectroscopy, Chemical Engineering, 2025, Vol 132, Issue 9, p40.
4. R.J. Hart, N.I. Pedge, A.R. Steven, K. Sutcliffe. “In situ Monitoring of a Heterogeneous Etherification Reaction Using Quantitative Raman Spectroscopy”. Org. Process Res. Dev. 2015. 19(1): 196–202. 10.1021/op500027w.